0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Приложение д4 характеристика новых пероральных антикоагулянтов

8.1.5.2.4.Б. Новые пероральные антикоагулянты (нпакг)

Ривароксабан в добавлении к аспирину и клопидогрелу был изучен в двух дозах 2,5 мг два раза в день и 5 мг дважды в день. Обе дозы ривароксабана снижали частоту сердечно-сосудистых событий, ИМ и ишемического инсульта. В подгруппе больных, получавших 2,5 мг 2 раза в день ривароксабана, по сравнению с больными, получавшими дозу 5 мг х 2, было меньше кровотечений, хотя в обеих группах их было больше, чем в группе плацебо. Преимущества в безопасности послужили основанием рекомендовать к применению ривароксабан в дозе 2,5 мг.

Ривароксабан в дозе 2,5 мг х 2 раза в день может быть назначен больным с ОКСбпST, получающим аспирин и клопидогрел, при условии наличия у них высокого риска ишемических осложнений (повышение тропонина) и низкого риска кровотечений (без инсульта/транзиторной ишемической атаки в анамнезе, моложе 75 лет, с массой тела более 60 кг), после прекращения лечения парентеральными антикоагулянтами на срок до 1 года (класс IIb, уровень В).

8.1.5.3. Особые случаи антитромботической терапии у больных с окСбпSt

8.1.5.3.1. Антитромбоцитарные препараты у больных с окСбпSt, длительно принимающих пероральные антикоагулянты

От 6 до 8% больных ОКС имеют показания к длительному приёму пероральных антикоагулянтов в связи с наличием сопутствующих заболеваний со средним и высоким риском тромбоэмболических осложнений (фибрилляция предсердий, пороки и искусственные клапаны сердца, венозные тромбо-эмболические осложнения).

КАГ можно проводить, не отменяя оральных антикоагулянтов, так как прерывание терапии АВК и переход на парентеральные антикоагулянты может привести как к увеличению тромбоэмболических осложнений, так и кровотечений.

Безопасность проведения ЧКВ на фоне приёма новых пероральных антикоагулянтов без перехода на парентеральные не изучена. Для уменьшения осложнений во время ЧКВ у больных, получающих пероральные антикоагулянты, рекомендуется использовать радиальный доступ. У больных, получающих АВК, можно проводить ЧКВ, не отменяя антикоагулянтов при условии терапевтических значений МНО. В этом случае НФГ дополнительно вводится лишь в составе раствора для промывки катетеров. У пациентов, получающих НПАКГ, во время ЧКВ целесообразно дополнительно вводить внутривенно небольшие дозы парентеральных антикоагулянтов (эноксапарин 0,5 мг/кг или НФГ 60 мг/кг), однако, следует иметь в виду, что данный подход представляет мнение экспертов и не изучен в отношении риска кровотечений. Не следует насыщать пациента, получающего пероральный антикоагулянт, ингибиторами Р2Y12 рецепторов до получения результатов КАГ, а антагонисты IIb/IIIa использовать в исключительных ситуациях, как средство, спасающее жизнь при тромботических осложнениях, развивающихся при ЧКВ.

8.1.5.3.2. Антитромботическая терапия после чкв у больных, хронически принимающих антикоагулянты

Тройная антитромботическая терапия, состоящая из аспирина, клопидогрела и оральных антикоагулянтов, в 2–4 раза опаснее ДАТТ в отношении риска крупных и фатальных кровотечений. У пациентов, получающих многокомпонентную антитромботическую терапию, фатальным бывает каждое десятое кровотечение, среди которых внутричерепные и желудочно-кишечные геморрагии встречаются примерно поровну. В связи с этим тройную терапию следует назначать только в случаях абсолютной необходимости (фибрилляция предсердий при наличии ≥2 баллов по шкале CHA2DS2-VASc, механические протезы клапанов сердца и недавние тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии) и максимально сократить её длительность. У пациентов с фибрилляцией предсердий для оценки риска инсульта и кровотечений рекомендуется использовать шкалы CHA2DS2-VASc и HASBLEED. Тикагрелор в составе тройной терапии не изучен. Доза АВК, в составе тройной антитромботической терапии, должна быть минимально эффективной (МНО 2,0–2,5). Следует помнить, что НПАКГ нельзя использовать у больных с искусственными клапанами и у больных с фибрилляцией предсердий при ревматических пороках сердца. С целью защиты желудка при назначении тройной терапии разумно использовать ингибиторы протонного насоса. Сравнение тройной терапии варфарином, аспирином и клопидогрелом с двойной (варфарином и клопидогрелом) у небольшого числа больных, нуждающихся в приёме антикоагулянтов и подвергнутых ЧКВ, показало преимущество комбинации варфарина и клопидогрела в отношении риска кровотечений, при одинаковой частоте ишемических исходов.

Алгоритм выбора антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий и ОКСбпST, подвергнутых ЧКВ, предложенный европейскими экспертами. представлен на рисунке 5.

Рис. 5. Алгоритм выбора антитромботической терапии у больных с ОКСбпST и фибрилляцией предсердий (Рекомендации ЕОК по лечению больных с ОКСбпST, 2015 год [])

*- у ряда больных допустимо применение перорального АКГ и клопидогрела; ** — у ряда больных очень высокого риска ишемических осложнений возможно применение АКГ в сочетании с аспирином или клопидогрелом.

Читать еще:  Куркума от рака

При необходимости операции КШ у больных с ОКСбпST, длительно принимающих АКГ, последние следует отменить из-за высокого риска кровотечения. При необходимости срочного КШ с целью восстановления факторов свёртывания крови возможно введение протромбинового комплекса (25 МЕ/кг). Опыт КШ у больных, получающих НПАКГ, отсутствует. Новые пероральные антикоагулянты рекомендуется отменить за 48 часов до вмешательства. Терапию аспирином и антикоагулянтами после операции КШ у больных ОКС рекомендуется возобновить, как только позволит состояние послеоперационной раны. Тройная терапия после операции не рекомендуется.

Назначение пациентам пероральных антикоагулянтов на этапе первичной медицинской помощи

Антикоагулянты обладают рядом преимуществ, однако могут также причинять вред. В некоторых ситуациях антикоагулянты могут приводить к нежелательным явлениям, среди которых:

  • Недостаточное обучение персонала, назначающего антикоагулянты
  • Недостаточное обоснование в документах причин проведения антикоагулянтной терапии в начале лечения
  • Назначение неправильной дозы или отсутствие указанной дозы антикоагулянтов (в частности в начале лечения)
  • Неправильная подготовка и информационное взаимодействие после выписки из больницы.

Почему антикоагуляция имеет значение

Согласно оценкам, приблизительно 7 тыс. инсультов и 2 тыс. случаев преждевременной смерти можно было бы ежегодно избежать в Великобритании посредством надлежащего применения эффективных антикоагулянтов. Оптимальный прием оральных антикоагулянтов долгосрочного применения снижает риск инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, при этом только 45% соответствующих пациентов принимают эти препараты. В частности, у пожилых людей часто отдают предпочтение аспирину над антикоагуляцией, несмотря на то, что было продемонстрировано, что в этой популяции антикоагуляция снижает частоту инсульта приблизительно на 50% по сравнению с аспирином.

Среди причин низкого потребления — опасения в связи с побочными эффектами антикоагулянтов, а также неудобства приема таких препаратов, как варфарин. У многих пациентов в качестве начальной терапии назначают аспирин с целью снижения риска инсульта вследствие фибрилляции предсердий согласно рекомендациям, которые на сегодняшний день считают устаревшими; при этом таких пациентов не переводят на альтернативные виды лечения, которые имеют больше клинических преимуществ.

Кроме того, по причине более высокого риска потенциально фатальных кровотечений назначение и контроль приема этих препаратов вызывает у врачей особые затруднения. В период с 1990 по 2002 гг. ассоциациями по медицинской и фармакологической защите, а также уполномоченным органом по судебным разбирательствам Национальной системы здравоохранения Великобритании было зафиксировано приблизительно 600 инцидентов, связанных с безопасностью пациентов, которые в той или иной степени наносили вред в связи с применением антикоагулянтов. Из них 20% (120) привели к смерти пациента. В этот период Союз медицинской защиты зафиксировал 79 отчетов о случаях смерти, вызванной варфарином, 60 из которых произошли на первичном этапе предоставления медицинской помощи.

Начало антикоагулянтной терапии связано с особыми рисками. Одной из причин этого может быть применение фиксированных нагрузочных доз, когда врач не учитывает влияние таких факторов:

  • Возраст
  • Сопутствующие заболевания
  • Межлекарственные взаимодействия.

Безопасное начало антикоагулянтной терапии — это комплекс процедур:

  • В неотложной ситуации: например, когда у пациента тромбоз, необходимо начать антикоагуляцию низкомолекулярным гепарином или пероральным антикоагулянтом прямого действия (апиксабаном, дабигатраном, ривароксабаном, а теперь и эдоксабаном). Некоторые трудности может вызывать необходимость избежания как недостаточного, так и чрезмерного лечения пациента
  • В ситуациях вне обострения: например, для тромбопрофилактики у людей с фибрилляцией предсердий необходимости в применении гепарина нет. Это снижает риск чрезмерной антикоагуляции и кровотечения, которое может развиться при быстрой антикоагуляции. Это также позволяет избежать теоретического риска парадоксального протромботического состояния.

Пероральные антикоагулянты прямого действия были одобрены в 2010 г. (эдоксабан в 2015 г.). Их проще использовать, чем варфарин, так как они не требуют регулярного контроля. На сегодняшний день Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) рекомендует терапевтам рассматривать возможность приема пероральных антикоагулянтов прямого действия наряду с варфарином для профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых с неклапанной фибрилляцией предсердий, а также для лечения и профилактики тромбоза глубоких вен и ТЭЛА у взрослых.

На практике локальные протоколы по назначению препаратов могут ограничивать этот выбор. Тем не менее, важно, чтобы терапевты знали, как и когда безопасно начинать и контролировать прием всех существующих антикоагулянтов, а также были осведомлены о том, как надлежащий выбор пациентов обеспечивает преобладание преимуществ антикоагуляции над рисками кровотечения.

Кому следует назначать оральные антикоагулянты на этапе первичной медицинской помощи?

Оральные антикоагулянты показаны при тромбозе глубоких вен, легочной эмболии, фибрилляции предсердий у людей с риском тромбоэмболии, а также с искусственными клапанами сердца (для профилактики формирования эмболов на клапанах). На этапе первичной медицинской помощи антикоагуляцию практически всегда начинают при фибрилляции предсердий, впрочем, методы лечения обусловлены неотложным лечением венозной тромбоэмболии.

Читать еще:  Последствия удаления простаты

Фибрилляция предсердий

Прежде чем назначать пациенту пероральный антикоагулянт при фибрилляции предсердий, важно определить риск:

  • Развития инсульта, если пациенту не назначать антикоагулянт
  • Массивного кровотечения, если пациент начнет принимать антикоагулянт.

Решение о том, кому из пациентов назначать антикоагулянтную терапию, предполагает уравновешивание этих двух рисков.

Оценка риска инсульта

Согласно рекомендациям NICE, следует оценивать риск инсульта при наличии у пациента любого из следующих состояний:

  • Симптоматическая или бессимптомная пароксизмальная, персистирующая или постоянная форма фибрилляции предсердий
  • Трепетание предсердий
  • Постоянный риск рецидива аритмии после кардиоверсии с восстановлением синусового ритма.

Согласно рекомендациям NICE и Европейского кардиологического общества, для оценки риска инсульта следует использовать инструмент CHA2DS2-VASc (шкала оценки риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий). В этой модифицированной версии инструмента CHADS2 в один балл оценивают каждый из следующих факторов: хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст старше 75 лет, сахарный диабет; в два балла оценивают инсульт или транзиторную ишемическую атаку в анамнезе, а также шкала включает дополнительные факторы риска (заболевание сосудов, возраст от 65 до 74 лет, половая принадлежность), которые помогают выявить людей с низким риском инсульта, у которых лечение антикоагулянтами не будет иметь положительного эффекта (Таблица 1).

Принимая во внимание риск кровотечения (см. ниже), вы должны назначить антикоагулянтную терапию :

  • Всем пациентам, у которых показатель по шкале CHA2DS2-VASc составляет 2 или выше
  • Мужчинам, у которых показатель по шкале CHA2DS2-VASc составляет 1.

И наоборот, мужчинам, у которых оценка по шкале CHA2DS2-VASc составляет 0, и женщинам с показателем ≤1 (т.е. людям в возрасте до 65 лет без каких-либо факторов риска, кроме пола) не следует назначать антикоагулянтную терапию, так как риск развития инсульта у них низкий.

Ксарелто: Монография инновационный пероральный антикоагулянт

РАЗДЕЛ 2
КСАРЕЛТО®: ИННОВАЦИОННЫЙ ПЕРОРАЛЬНЫЙ АНТИКОАГУЛЯНТ

Краткий обзор

  • Ксарелто® — это прямой специфический селективный ингибитор Ха фактора, который выступает в качестве ключевого в коагуляционном каскаде.
  • Фактор Ха катализирует преобразование протромбина в тромбин. Ксарелто ® не оказывает прямого действия на тромбин, а регулирует образование тромбина посредством ингибирования фактора Ха .
  • В отличие от непрямых ингибиторов фактора Ха, Ксарелто ® напрямую угнетает как свободный, так и связанный с фибрином фактор Ха и протромбиназый комплекс.
  • Ксарелто ® обладает предсказуемой фармакодинамикой и фармакокинетикой.
  • Ксарелто ® имеет хорошее соотношение пользы и риска в широком диапазоне доз.

Ксарелто®: прямой ингибитор Ха фактора

Ксарелто ® (ривароксабан) — это первый прямой ингибитор Ха фактора. Он один из представителей нового поколения препаратов, созданных для удовлетворения клинической потребности в предотвра-щении ВТЭ у взрослых пациентов, которым произведено плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава. Ксарелто ® разработан также и для применения у пациентов, имеющих высокий риск возникновения ТЭЛА. Взрослым пациентам, которым произведено плановое протезирование тазобедренного или коленного сустава, Ксарелто ® назначают 1 раз в сутки по 1 таблетке 10 мг независимо от возраста, пола, этнической принадлежности или массы тела. Корректировать дозу не требуется. Преимуществом препарата является и то, что пациентов не нужно обучать самостоятельно выполнять инъекции.

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства Ксарелто ® предсказуемы, как и было показано в ходе исследований с участием здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов, которым произведено плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава 42 . Ксарелто® быстро абсорбируется, что обеспечивает быстрое начало действия. Максимальная концентрация в плазме крови (Стах) достигается через 2-4 ч после применения внутрь. Абсолютная биодоступность Ксарелто® при приёме в дозе 10 мг высокая (80-100%) 43 . Конечный период полувыведения составляет в среднем 7-11 ч.

По результатам исследований II фазы по определению оптимальной дозы, выявлено, что Ксарелто ® обладает широким терапевтическим коридором: отмечен широкий интервал доз между возникновением антикоагулянтного эффекта и развитием кровотечения 44—46 .

Текущий контроль свертываемости и количества тромбоцитов не требуется. Кроме того, Ксарелто ® имеет благоприятный профиль взаимодействия (см. раздел 5), его можно применять во время еды или натощак 43.47 .

Читать еще:  Простатилен при геморрое

Механизм действия Ксарелто®

Ксарелто ® — это прямой специфический высокоселективный ингибитор Ха фактора, фермента, который в коагуляционном каскаде выступает в качестве ключевой точки (рис. 2). В течение многих лет концепцию свертывания крови представляли в виде каскада с двумя четкими точками пуска: внутренного и внешнего путей. Однако, эволюция знаний о белках и клетках, вовлеченных в процесс свертывания крови, привела к созданию клеточной модели свертывания, которая базируется на представление о взаимодействии клеточной активности и белков свертывания, и приводит в результате к формированию тромба. В начальной фазе тканевой фактор (ТФ), связанный с мембраной клеток, активирует фактор VII, преобразуя его в фактор УПа, что приводит к формированию комплекса ТФ—VIta. Связанный с мембраной клеток комплекс ТФ—УИа активирует факторы IX и Х.

Фактор Ха преобразует небольшое количество протромбина (фактор II) в тромбин (фактор На), который затем активирует фактор V и VIII. В фазе распространения формируется протромбиназный комплекс, состоящий из фактора Vа, фосфолипидов, ионов кальция и фактора Ха. Этот комплекс преобразует большое количество протромбина в тромбин, что называют «тромбиновым взрывом». Каждая молекула фактора Ха приводит к образованию приблизительно 1000 молекул тромбина 50 .

Как в модели внутренних/внешних путей коагуляционного каскада, так и в клеточной модели свертывания, активация фактора Х с преобразованием в Ха фактор играет ведущую роль, так как это происходит еще до образования тромбина. Таким образом, Ксарелто ® не оказывает прямого действия на тромбин, он регулирует его образование за счёт блокирования действия фактора Ха, а не блокирует активность тромбина.

Рис. 2 . Механизм свертывания крови. TF-тканевой фактор

Единственными известными функциями фактора Ха являются участие в процессе коагуляции и воспаления. В отличие от этого тромбин обладает антикоагулянтными и противовоспалительными свойствами, принимает участие в фибринолизе (опосредованно активируя протеин С через систему тромбин-тромбомодулин) в дополнение к его прокоагулянтной и провоспалительной активности 34 . Поэтому теоретически нарушение тромбиновой функции с большей степенью вероятности, чем ингибирование фактора Ха, может вызывать непрогнозированные плейотропные эффекты, выходящие за пределы коагуляционных. 34

Поскольку одна молекула фактора Ха вызывает образование приблизительно 1000 молекул тромбина 50 , ингибирование фактора Ха теоретически обеспечивает более мощный способ контроля образования фибрина, чем инактивация тромбина. Ингибирование фактора Ха снижает образование тромбина, а не его каталитическую активность, и поэтому ожидается, что оно (ингибирование) не будет модулировать регуляторные функции тромбина в контроле гемостаза, в том числе пролиферацию клеток и активирование тромбоцитов 51 .

Ксарелто ® ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином фактор Ха, а также протромбиназный комплекс. В этом его отличие от непрямого ингибитора фактора Ха фондапаринукса, который подавляет активность фактора Ха путем связывания с антитромбином и усиления его действия, и не может подавлять связанный Ха фактор в протромбиновом комплексе. Обеспечивает ли такое действие Ксарелто ® более широкое ингибирование фактора Ха — это вопрос, требующий более подробного изучения. Молекула Ксарелто ® по размеру намного меньше комплекса фондапаринукс-антитромбин, что может иметь клинические преимущества, поскольку Ксарелто ® может проникать в тромб более эффективно, чем фондапаринукс, связанный с молекулой антитромбина 33 .

Предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика

Как было показано в исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов, перенёсших плановое протезирование коленного или тазобедренного сустава, Ксарелто ® обладает предсказуемым фармакокинетическим профилем. Препарат быстро абсорбируется после введения внутрь, Стах достигается через 2—4 ч 42 . Абсолютная биодоступность высокая (80—100%) 43 . Отмечено пропорциональное дозе время достижения концентрации в плазме с окончательным периодом полувыведения в среднем 7—11 ч в неизменённом виде. Ключевые фармакокинетические характеристики Ксарелто® приведены в таблице 3.

Кроме того, по данным проведенных исследований установлено, что Ксарелто ® :

  • не накапливается при приёме повторных доз препарата
  • можно применять независимо от приёма пищи, так как рН желудка не влияет на абсорбцию
  • минимально взаимодействует с другими лекарственными средствами при их одновременном назначении, включая напроксен (500 мг), ацетилсалициловую кислоту (500 мг), клопидогрель (300 мг нагрузочная доза с последующей поддерживающей дозой 75 мг) 43
  • сохраняет эффективность при крайних значениях массы тела 42,52,53
  • не имеет значительной вариабельности в фармакокинетике в зависимости от пола, возраста и этнической принадлежности 42
  • выводится двумя путями
  • не образует значимых активных циркулирующих метаболитов 54 .

Таблица 3. Фармакокинетические характеристики Ксарелто®

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector