0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Методы преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов лекарственная устойчивость микроорганизмов

71. Лекарственная устойчивость микроорганизмов и механизм ее возникновения. Понятие о госпитальных штаммах микроорганизмов. Пути преодоления лекарственной устойчивости.

Антибиотикорезистентность — это устойчи­вость микробов к антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать резистент­ными, если они не обезвреживаются такими концентрациями препарата, которые реально создаются в макроорганизме. Резистентность может быть природной и приобретенной.

Природная устойчивость. Некоторые виды микробов природно ус­тойчивы к определенным семействам антиби­отиков или в результате отсутствия соответс­твующей мишени (например, микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому не чувстви­тельны ко всем препаратам, действующим на этом уровне), или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата (на­пример, грамотрицательные микробы менее проницаемы для крупномолекулярных соеди­нений, чем грамположительные бактерии, так как их наружная мембрана имеет «маленькие» поры).

Приобретенная устойчивость. Приобретение резистентности — это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды. Она, хотя и в разной степени, справедлива для всех бактерий и всех анти­биотиков. К химиопрепаратам адаптируются не только бактерии, но и остальные микро­бы — от эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов. Проблема формирования и распространения лекарственной резистен­тности микробов особенно значима для внутрибольничных инфекций, вызываемых так называемыми «госпитальными штаммами», у которых, как правило, наблюдается множес­твенная устойчивость к антибиотикам (так называемая полирезистентность).

Генетические основы приобретенной резис­тентности. Устойчивость к антибиотикам определяется и поддерживается генами резистентности (r-генами) и условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях. Приобретенная лекарственная устойчивость может возникать и распространяться в попу­ляции бактерий в результате:

мутаций в хромосоме бактериальной клетки с последующей селекцией (т. е. отбором) му­тантов. Особенно легко селекция происходит в присутствии антибиотиков, так как в этих условиях мутанты получают преимущество перед остальными клетками популяции, ко­торые чувствительны к препарату. Мутации возникают независимо от применения анти­биотика, т. е. сам препарат не влияет на час­тоту мутаций и не является их причиной, но служит фактором отбора. Далее резистентные клетки дают потомство и могут передаваться в организм следующего хозяина (человека или животного), формируя и распространяя ре­зистентные штаммы. Мутации могут быть: 1) единичные (если мутация произошла в одной клетке, в результате чего в ней синтезируются измененные белки) и 2) множественные (се­рия мутаций, в результате чего изменяется не один, а целый набор белков, например пени-циллинсвязывающих белков у пенициллин-резистентного пневмококка);

переноса трансмиссивных плазмид резис­тентности (R-плазмид). Плазмиды резистен­тности (трансмиссивные) обычно кодируют перекрестную устойчивость к нескольким семействам антибиотиков. Впервые такая множественная резистентность была описа­на японскими исследователями в отношении кишечных бактерий. Сейчас показано, что она встречается и у других групп бактерий. Некоторые плазмиды могут передаваться меж­ду бактериями разных видов, поэтому один и тот же ген резистентности можно встретить у бактерий, таксономически далеких друг от друга. Например, бета-лактамаза, кодируемая плазмидой ТЕМ-1, широко распространена у грамотрицательных бактерий и встречается у кишечной палочки и других кишечных бак­терий, а также у гонококка, резистентного к пенициллину, и гемофильной палочки, резис­тентной к ампициллину;

переноса транспозонов, несущих r-гены (или мигрирующих генетических последова­тельностей). Транспозоны могут мигрировать с хромосомы на плазмиду и обратно, а также с плазмиды на другую плазмиду. Таким образом гены резистентности могут передаваться да­лее дочерним клеткам или при рекомбинации другим бактериям-реципиентам.

Реализация приобретенной устойчивости. Изменения в геноме бактерий приводят к тому, что меняются и некоторые свойства бактериальной клетки, в результате чего она становится устойчивой к антибактериальным препаратам. Обычно антимикробный эффект препарата осуществляется таким образом: агент должен связаться с бактерией и прой­ти сквозь ее оболочку, затем он должен быть доставлен к месту действия, после чего пре­парат взаимодействует с внутриклеточными мишенями. Реализация приобретенной ле­карственной устойчивости возможна на каж­дом из следующих этапов:

модификация мишени. Фермент-мишень может быть так изменен, что его функции не нарушаются, но способность связываться с химиопрепаратом (аффинность) резко сни­жается или может быть включен «обходной путь» метаболизма, т. е. в клетке активируется другой фермент, который не подвержен дейс­твию данного препарата.

Читать еще:  Милдронат повышает давление или понижает инструкция состав дозировка и отзывы

«недоступность» мишени за счет сниже­ния проницаемости клеточной стенки и кле­точных мембран или «эффлюко-механизма, когда клетка как бы «выталкивает» из себя антибиотик.

инактивация препарата бактериальными ферментами. Некоторые бактерии способны продуцировать особые ферменты, которые де­лают препараты неактивными (например, бета-лактамазы, аминогликозид-модифицирующие ферменты, хлорамфениколацетилтрансфераза). Бета-лактамазы — это ферменты, разруша­ющие бета-лактамное кольцо с образованием неактивных соединений. Гены, кодирующие эти ферменты, широко распространены среди бактерий и могут быть как в составе хромосо­мы, так и в составе плазмиды.

Для борьбы с инактивирующим действием бета-лактамаз используют вещества — ин­гибиторы (например, клавулановую кисло­ту, сульбактам, тазобактам). Эти вещества содержат в своем составе бета-лактамное кольцо и способны связываться с бета-лактамазами, предотвращая их разрушитель­ное действие на бета-лактамы. При этом собственная антибактериальная активность таких ингибиторов низкая. Клавулановая кислота ингибирует большинство известныхбета-лактамаз. Ее комбинируют с пеницил-линами: амоксициллином, тикарциллином, пиперациллином.

Предупредить развитие антибиотикорезистентности у бактерий практически не­возможно, но необходимо использовать антимикробные препараты таким образом, чтобы не способствовать развитию и рас­пространению устойчивости (в частности, применять антибиотики строго по показа­ниям, избегать их использования с профи­лактической целью, через 10—15 дней ан-тибиотикотерапии менять препарат, по воз­можности использовать препараты узкого спектра действия, ограниченно применять антибиотики в ветеринарии и не использо­вать их как фактор роста).

Лекарственная устойчивость микробов

Под устойчивостью микробов к антибактериальному препарату понимают сохранение способности размножаться при таких концент­рациях этого препарата, которые создаются при введении в организм

Типы антибиотикоустойчивости:

1) природная, свойственная данному виду микробов;

2) приобретенная: а) первичная; б) вторичная.

1) Природная устойчивость обусловлена свойствами данного ви­да микробов и механизмом действия антибиотика Например, устой­чивость грамотрицательных палочек к бензилпенициллину или грибов — к антибактериальным препаратам.

2) Приобретенная устойчивость. Устойчивость называют приоб­ретенной в тех случаях, когда появляются варианты устойчивых мик­робов, принадлежащих к виду, по природе своей чувствительному к данному антибиотику. Например, появление стафилококков, устой­чивых к пенициллину.

Первичной называют устойчивость, которая обнаруживается с са­мого начала болезни, так как произошло заражение антибиотикоустойчивым возбудителем. Вторичная устойчивость развивается в те­чение болезни.

Генетические механизмы антибиотикорезистентности:1) хромосомная и 2) плазмидная.

1) Хромосомная антибиотикорезистентность. В популяции чувс­твительных бактерий появляются единичные клетки-мутанты, устой­чивые к данному антибиотику, причем это происходит не под дейс­твием антибиотика Обычно мутанты в отсутствие антибиотика че­рез какое-то время погибают. Если же популяция подвергается дей­ствию антибиотика, то чувствительные бактерии погибают, а устой­чивые выживают и дают начало резистентной популяции, то есть происходит селекция.

2) Плазмидная антибиотикорезистентность связана с R-плазмидами. Это обычно множественная устойчивость, сразу к нескольким антибиотикам. R-плазмиды могут передаваться бактериям тогЪ же вида или другого вида или даже рода. Например, дизентерийные бактерии могут стать устойчивыми к нескольким антибиотикам, получив R-плазмиду от дизентерийных или от кишечных палочек путем рекомбинации.

Фенотипические проявления антибиотикорезистентности.Устой­чивость бактерий к антибиотикам реализуется за счет следующих ме­ханизмов:

1) образование специфических ферментов, разрушающих данный антибиотик. Так фермент р-лактамаза разрушает р-лактамное кольцо пенициллинов и цефалоспоринов. Этот фермент продуцируют стафило­кокки с приобретенной резистентностью к пенициллину. Устойчивость к левомицетину и аминогликозидам связана с продукцией ферментов трансфераз;

2) снижение проницаемости клеточной стенки для данного анти­биотика, например, для тетрациклина, или нарушение транспортного механизма цитоплазмагической мембраны;

3) формирование обходного пути метаболизма взамен поврежден­ного антибиотиком;

4) изменение структуры мишени действия антибиотика;

5) превращение бактерий в L-формы, лишенные клеточной стен­ки, но способные к реверсии, то есть к обратному превращению в обыч­ные формы.

Устойчивость микробов к антибиотикам в клинике имеет важное значение, так как снижает эффективность лечения. Само по себе воз­никновение хромосомных мутаций и R-плазмид не связано с открытием антибиотиков и внедрением их в практику. Но антибиотики играют роль фактора отбора устойчивых микробов. Поэтому бесконтрольное, неоправданное, без соответствующих показаний, применение антиби­отиков способствует массовой селекции и распространению антибиотикорезистентных бактерий. Кроме того, этому способствует примене­ние антибиотиков в животноводстве и птицеводстве с целью ускоре­ния роста животных и птиц.

Преодоление и предупреждение развития лекарственной устойчивос­ти.Для ограничения распространения лекарственноустойчивых бак­терий и повышения эффективности лечения применяются следующие меры:

Читать еще:  Пермиксон форма выпуска состав и упаковка

— получение новых антибиотиков с иным механизмом действия;

— лечение больных с учетом чувствительности возбудителей к ан­тибиотикам;

— применение для лечения сочетания антибиотиков с разным меха­низмом действия;

— применение антибиотиков только при наличии соотвествующих показаний;

— использование в животноводстве и птицеводстве только таких антибиотиков, которые в медицине не применяются;

— для подавления действия продуцируемых бактериями ферментов, разрушающих антибиотики, используются ингибиторы ферментов. Так, клавулановая кислота и клавуланаты, а также сульбактам ингибируют фермент р-лактамазу. Рекомендуется применять ингибиторы вместе с антибиотиком против возбудителя, устойчивого к антибиотику. На­пример, амоксициллин + клавуланат (препарат аугментин), ампициллин + сульбактам (уназин).

Дата добавления: 2016-02-02 ; просмотров: 1710 ; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ

Способ преодоления лекарственной устойчивости бактерий и грибов

Владельцы патента RU 2363470:

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической микробиологии, и может быть использовано для лечения заболеваний микробной природы, обусловленных штаммами бактерий и грибов, обладающих множественной резистентностью к антимикробным препаратам. Способ осуществляется следующим образом. Проводят комбинированное введение в организм противомикробных средств и анилиновых красителей, причем противомикробные средства вводят в средних терапевтических дозах, а анилиновые красители — в субингибирующих концентрациях от 0,00063 до 0,0025% к объему раствора вводимого антимикробного средства. Способ позволяет повысить эффективность преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов к антимикробным препаратам с различным механизмом действия, за счет комбинированного действия низких концентраций анилиновых красителей и антимикробных препаратов. 2 з.п. ф-лы, 14 табл.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, и может быть использовано для лечения заболеваний микробной природы, обусловленных штаммами бактерий и грибов, обладающих множественной резистентностью к антимикробным препаратам.

Известен способ преодоления лекарственной устойчивости бактерий, включающий комбинированное применение двух антибиотиков с различным механизмом действия: пенициллина и стрептомицина, гентамицина и ампициллина, тетрациклина и олеандомицина (1).

Недостатком данного способа является ограниченный спектр антагонистического действия применяемых комбинаций антибиотиков.

Известен способ преодоления лекарственной устойчивости бактерий, включающий частое введение антимикробных препаратов в высоких дозах, значительно превышающих минимальные подавляющие концентрации (2).

Универсальность этого способа ограничена переносимостью высоких доз некоторых антибиотиков большинством пациентов.

Известен способ преодоления лекарственной устойчивости бактерий, включающий применение антибиотиков в комбинации с ингибиторами бактериальных ферментов. Например, в целях преодоления бета-лактамазной резистентности были разработаны специальные ингибиторы бета-лактамаз: клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам (3). На этой основе созданы комбинированные препараты, содержащие аминопенициллиновый антибиотик и один из ингибиторов бета-лактамаз (амоксициллин/клавуланат).

Недостатком данного способа является ограниченный спектр антагонистического действия применяемых комбинаций препаратов (активны только в отношении микробов, резистентность которых обусловлена выработкой бета-лактамаз).

За прототип принят способ преодоления лекарственной устойчивости бактерий, включающий комбинированное применение антибиотика (эритромицина), анилинового красителя (метиленового синего), экстракта ромашки (4), что обеспечивало выраженный антимикробный эффект, превышающий таковой при раздельном использовании каждого из компонентов.

Недостатком данного способа является ограничение перечня возможных антибиотиков одним эритромицином, а также предназначение для лечения только местных гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек.

Целью предлагаемого изобретения является повышение эффективности преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов к антимикробным препаратам с различным механизмом действия при лечении патологии, обусловленной полирезистентными штаммами бактерий и грибов за счет использования противомикробных средств в средних терапевтических дозах, а анилиновых красителей в субингибирующих концентрациях.

Поставленная цель достигается тем, что резистентность бактерий и грибов к антимикробным лекарственным средствам преодолевается путем комбинированного введения в организм противомикробных средств и анилиновых красителей, причем противомикробные средства вводят в средних терапевтических дозах, а анилиновые красители — в субингибирующих концентрациях от 0,00063 до 0,0025%, местно и/или системно-парентерально, энтерально.

При этом при бактериальных инфекциях, обусловленных стафилококками, энтеробактериями и корниобактериями, вводят местно в виде мазей, гелей или растворов антимикробные препараты фторхинолоны, аминогликозиды, макролиды, тетрациклины, цефлоспорины, левомицитин, нитрофураны, к которым они резистентны в средних терапевтических дозах, в комбинации с анилиновыми красителями, либо с фуксином основным в субингибирующей концентрации 0,0025%, либо с бриллиантовым зеленым — 0,00125%, либо с метиленовым синим — 0,0025%. Последний может применяться в комбинации с антимикробным препаратом парентерально, либо реr os, либо в виде раствора в концентрации 0,00063%.

Читать еще:  Массажер простаты форум отзывы

При инфекциях, обусловленных грибами, вводят местно в виде мазей, гелей или растворов антимикробные препараты итраконазол, флюконазол, кетоконазол, к которым они резистентны в средних терапевтических дозах, в комбинации с анилиновыми красителями, либо с бриллиантовым зеленым в субингибирующей концентрации 0,00125%, либо с метиленовым синим — 0,0025%. Кроме того, метиленовый синий вводят в комбинации с антимикробными препаратами парентерально или реr os в виде раствора в концентрации 0,00063%.

Предлагаемый способ реализуется следующим образом:

Лекарственными средствами для реализации предлагаемого способа, пригодными для хранения в течение 1 года при комнатной температуре,являются:

— «Ципробрил» — 0,02% водный раствор ципрофлоксацина с 0,00125% бриллиантового зеленого (для местного применения);

— «Ципромет» — 0,02% водный раствор ципрофлоксацина с 0,00063% метиленового синего для парентерального применения и реr os или 0,0025% для местного применения;

— «Гентабрил» — 4% водный раствор гентамицина с 0,00125% бриллиантового зеленого (для местного применения);

— «Гентамет» — 4% водный раствор гентамицина с 0,0025% метиленового синего для местного или 0,00063% для парентерального применения или реr os;

— Мазь «Гентабрил» с 0,1% гентамицина и 0,00125% бриллиантового зеленого;

— Мазь «Гентамет» с 0,1% гентамицина и 0,0025% метиленового синего;

— Мазь «Эритробрил» с 10000 ЕД/г эритромицина и 0,00125% бриллиантового зеленого;

— Мазь «Эритромет» с 10000 ЕД/г эритромицина и 0,0025% метиленового синего;

— Мазь «Ципробрил» с 3% ципрофлоксацина и 0,00125% бриллиантового зеленого;

— Мазь «Ципромет» с 3% ципрофлоксацина и 0,0025% метиленового синего;

— «Левобрил» — 0,25% раствор левомицетина и 0,00125% бриллиантового зеленого (глазные капли);

— «Левомет» — 0,25% раствор левомицетина и 0,0025% метиленового синего (глазные капли);

— Мазь «Тетрамет» — 10000 ЕД/г тетрациклина и 0,0025% метиленового синего;

— Крем «Кетобрил» — крем «Низорал» (с кетоконазолом) с 0,00125% бриллиантового зеленого;

— Крем «Кетомет» — крем «Низорал» (с кетоконазолом) с 0,0025% метиленового синего;

— Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь «Флукомет» (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь «Дифлюкан», содержащий флуконазол 50 мг и метиленовый синий 0,1 г);

— Раствор для приема внутрь «Орунгамет» (раствор для приема внутрь «Орунгал», содержащий итраконазол 100 мг и метиленовый синий 0,1 г);

— Порошок для приготовления суспензии для интравагинального введения «Флукомет-гин» (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь «Дифлюкан», содержащий флуконазол 50 мг и метиленовый синий из расчета 0,00063% к объему раствора);

— Раствор для интравагинального введения «Орунгамет-гин» (раствор для приема внутрь «Орунгал», содержащий итраконазол 100 мг и метиленовый синий из расчета 0,00063% к объему раствора).

Лекарственными средствами для реализации предлагаемого способа, которые готовятся непосредственно перед применением (ex tempore), являются:

— водные растворы цефазолина, цефтриаксона, тетрациклина, эритромицина, левомицетина с 0,00125% бриллиантового зеленого (для местного применения) либо 0,00063-0,0025% метиленового синего (для местного или парентерального применения);

— 0,02% водный раствор фурациллина с 0,00125% бриллиантового зеленого либо 0,0025% метиленового синего (для местного применения);

— 0,1% водный раствор фурагина калиевой соли со 125 мкг метиленового синего (для парентерального применения или peг os).

Преимуществами предлагаемого способа по сравнению с аналогами и прототипом являются: универсальность (преодоление резистентности к антибиотикам с различным механизмом действия, нитрофуранам, противогрибковым препаратам), широкий спектр активности (грамположительные и гамотрицательные бактерии, грибы рода Candida), возможность применения как местно, так и системно (парентерально, реr os).

Для планирования эксперимента по выбору оптимального соотношения антимикробного препарата и анилинового красителя использовали метод оптимизации процесса по схеме ортогональных латинских прямоугольников.

Результирующим признаком выбрали величины зон подавления роста полирезистентных клинических изолятов бактерий (золотистого и эпидермального стафилококка, коринебактерий, клебсиеллы, энтеробактера) и грибов Candida albicans на плотной питательной среде, либо количество колониеобразующих единиц (КОЕ) в

1 мл жидкой питательной среды.

Матрица планирования эксперимента и полученные результаты представлены в таблицах 1-4.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector